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依达拉奉注射液在缺血性卒中的应用

[收录:2011-05-15] [作者:高贵元] [服务:论文代写代发] [字体: ]
内容摘要:     目前,脑卒中已成为全世界人口死亡的三大原因之一。据资料显示,我国人口中每年死于脑卒中的患者超过100万,而且还有增加的趋势。在现有的400万卒中幸存者中,残废率达75%,其中40%严重残废。因此脑卒中不仅危害患者本人,也给患者家庭及社会带来沉重的精神和 经济 负担。局部血管闭塞后,血流下降最严重的梗死中心区细胞迅速死亡,而其周围半暗带血流不同程度下降并引发缺血级联反应。卒中后发生的缺血再灌注损伤几乎不可避免,而缺血级联反应的每个环节都是保护性 治疗 的靶点[1]。其中自由基损伤是引起水肿形成和细胞凋亡的主要原因。实验研究和临床试验均表明,依达拉奉注射液对缺血再灌注损伤具有保护作用。
    目前,脑卒中已成为全世界人口死亡的三大原因之一。据资料显示,我国人口中每年死于脑卒中的患者超过100万,而且还有增加的趋势。在现有的400万卒中幸存者中,残废率达75%,其中40%严重残废。因此脑卒中不仅危害患者本人,也给患者家庭及社会带来沉重的精神和 经济 负担。局部血管闭塞后,血流下降最严重的梗死中心区细胞迅速死亡,而其周围半暗带血流不同程度下降并引发缺血级联反应。卒中后发生的缺血再灌注损伤几乎不可避免,而缺血级联反应的每个环节都是保护性 治疗 的靶点[1]。其中自由基损伤是引起水肿形成和细胞凋亡的主要原因。实验研究和临床试验均表明,依达拉奉注射液对缺血再灌注损伤具有保护作用。 本文由教育大论文下载中心WwW.JiaoYuDa.CoM整理

    1  自由基

自由基的定义:自由基是外层 电子 轨道上含有不配对电子的原子、原子团和分子的总称。缺血再灌注过程中可产生大量自由基,主要包括:(1)氧自由基,包括超氧阴离子、经自由基;(2)脂性自由基,是氧自由基和多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物,如烷自由基、烷氧自由基和烷过氧自由基等;(3)其他,如氯自由基、甲基自由基和NO。目前在缺血性心、脑血管疾病中得到广泛认同的治疗方法是早期恢复血流灌注的溶栓疗法,但是即使在美国也只有不到3%的卒中患者能接收溶栓治疗[2]。神经保护治疗虽然在动物实验中取得了良好的结果,但在临床试验中却都以失败告终。新型自由基清除剂依达拉奉在Ⅲ期临床试验中取得良好的结果,是目前临床试验证明唯一有效的自由基清除剂。

    2  依达拉奉在缺血性脑损伤中的治疗作用

依达拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮,MCI-186)是分子质量为174.20的亲脂性基团,血—脑屏障的通透率为60%[3]静脉给药后可清除脑内的具有高度细胞毒性的羟基基团[4]。依达拉奉作为自由基捕获剂能抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性,刺激前列环素的生成,减少炎症介质白细胞三烯的生成,降低V自由基的浓度,缩小缺血半暗带 发展 成梗死的体积,并抑制迟发性神经元死亡。体内试验显示,依达拉奉还能抑制血管内皮细胞损害,抑制缺血性脑水肿、改善神经功能。

    2.1  动物实验

    2.1.1  抑制缺血后血管内皮细胞的损害  牛大动脉血管内皮细胞的培养液中,加入花生四烯酸过氧化物15-HPETE可引起细胞氧化损害。依达拉奉能抑制这种细胞损害,且其作用呈浓度依赖性,与对照组相比可抑制57%的细胞死亡。

    2.1.2  缩小梗死体积,抑制缺血性脑水肿  Toshiaki等研究了依达拉奉对花生四烯酸诱导的皮质水肿的抑制作用。花生四烯酸注射24 h后,邻近区域均出现明显水肿(与假手术组相比,P<0.05)。以0.3 mg/kg,1 mg/kg和3 mg/kg,3种剂量静脉注射依达拉奉,均能显著缓解邻近区域的脑水肿(与对照组相比,P<0.05)。

    2.1.3  抑制迟发性神经元死亡  有学者[4]观察了依达拉奉对大鼠迟发性神经细胞死亡和自由基含量的影响。烧灼阻断双侧椎动脉24 h后闭塞双侧颈总动脉10 min制作脑缺血模型。血管再通后静脉内给药,在海马内植入微透析探针,分时段测定海马区OH·的变化。同一模型在缺血再灌注3天后测定海马锥体细胞的迟发性死亡,脑缺血和再灌注后20 min时的2,3-DHBA浓度,结果分别较缺血前增加1.97倍和2.39倍。依达拉奉3 mg/kg可抑制再灌注后2,3-DHBA浓度的增加。缺血再灌注3天后假手术组、对照组、1 mg/kg依达拉奉治疗组和3 mg/kg治疗组海马锥体细胞数分别为(164±12)/mm3、(46±20)/mm3、(77±17)/mm3和(117±125)/mm3,其中3 mg/kg治疗组与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05),说明依达拉奉可抑制缺血后海马区迟发性神经细胞死亡。阻塞双侧椎动脉15 min制作豚鼠耳蜗缺血模型,并在缺血后1 h分别给予依达拉奉(1 mg/kg,静脉注射)或生理盐水,用脑干听反应(auditoryb rainre sponse,ABR)评价 听力 改变,结果生理盐水组ABR阈值为24.1 dB,内耳毛细胞的数量减少26.5%,而依达拉奉治疗组ABR阈值为7.5 dB,毛细胞仅减少8.8%,说明依达拉奉对短暂性内耳缺血也有保护作用[5]。

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